Ukończył Liceum Ogólnokształcące w Kolbuszowej[3]. Studiował na Wydziale Architektury Politechniki Krakowskiej. Artystycznie debiutował w 1971 w tygodniku „Student”. Opublikował na łamach różnych czasopism około 20 tysięcy rysunków i ilustracji. Jego prace wystawiano na ponad 120 krajowych wystawach indywidualnych i około 30 wystawach za granicą, ukazały się one w ponad 40 książkach i albumach. Stale współpracuje m.in. z tygodnikiem „Polityka”[4]. Zajmuje się również malarstwem, ilustracją książkową, grafiką reklamową, plakatem i, sporadycznie, scenografią[5].

W 1983 założył w Krakowie przy ul. św. Jana 14 galerię autorską[1][5] (sprzedawcą w niej był m.in. Jerzy Pilch[6]). Druga taka placówka powstała w 2002 w Warszawie przy ul. Marszałkowskiej[5]. W 2001 w radiu RMF FM Andrzej Mleczko prowadził razem z Pawłem Pawlikiem program Galeria Andrzeja Mleczki. Wystąpił także w epizodycznych rolach w filmach Olafa Lubaszenki Chłopaki nie płaczą (2000) i E=mc² (2002)[2].

Jego książka Seks, mydło i powidło została wyróżniona nagrodą Krakowska Książka Miesiąca (za listopad 2008)[7]. W 2010 Andrzej Mleczko otrzymał Nagrodę Miasta Krakowa za wybitne dokonania twórcze w dziedzinie kultury i sztuki. W tym samym roku został laureatem Nagrody Kisiela w kategorii publicysta[8]. W 2005 minister kultury Waldemar Dąbrowski odznaczył go Srebrnym Medalem „Zasłużony Kulturze Gloria Artis”[9].

Był członkiem komitetu poparcia Bronisława Komorowskiego przed wyborami prezydenckimi w 2010 i w 2015[10][11].