Jean-Jacques Sempé-Nauka szła mu tak źle, że za brak zdyscyplinowania został wydalony z liceum w Bordeaux. Próbował szczęścia w różnych zawodach, m.in.: pomocnika u dostawcy win, gońca biurowego i wychowawcy na koloniach dla dzieci. W 1950 wstąpił na ochotnika do wojska i wyjechał do Paryża. W 1951 roku sprzedał swój pierwszy rysunek dziennikarzowi Sud-Ouest. W 1956 roku zadebiutował w Paris Match. Publikował również w Punch, L'Express, a także w New York Times. W 1960 roku zilustrował pierwszy tom książki o przygodach małego Mikołajka (Le petit Nicolas), autorstwa René Goscinnego. Pierwszy tom rysunków Sempégo, Rien n'est simple, ukazał się w 1962 r.