W swoim nauczaniu Leon Wielki wiele miejsca poświęcił tajemnicy natury Chrystusa, gdyż został papieżem w okresie dyskusji chrystologicznych po Soborze efeskim (431 r.) i w czasie Soboru chalcedońskiego (451 r.). Jego doktryna była syntezą dorobku łacińskich ojców Kościoła, zwłaszcza Tertuliana i Augustyna. Dyskutowaną w czasie sporów ponestoriańskich koncepcję współ-orzekania przymiotów tłumaczył tym, że racja jedności Chrystusa leży nie na poziomie natur, lecz osoby Zbawiciela. Jezus Chrystus jest jedną Osobą o dwóch naturach: Boskiej i ludzkiej; natury te są z sobą ściśle złączone, ale nie mieszają się z sobą, tworząc "unię osobową". Najprawdopodobniej ujęcie to Leon zapożyczył od Augustyna. Chrystus narodził się najpierw z Ojca, a potem z Maryi, ale już w inny sposób, w nowym porządku. Jest zatem współistotny Ojcu, ale i współistotny ludziom. Leon akcentował to, że prawda o zbawieniu w Chrystusie jest możliwa jedynie, jeśli uzna się zjednoczenie dwóch natur we wcielonym Synu Bożym. Maryja jest jego Matką-Rodzicielką i Córką-Stworzeniem zarazem. Teolodzy kościelni powoływali się na jego naukę przez wszystkie kolejne wieki, także na soborze trydenckim.