Bucharin wstąpił do SDPRR w 1906 roku, związał się z frakcją bolszewików. W 1911 został relegowany z Uniwersytetu Moskiewskiego (gdzie studiował ekonomię na wydziale prawa) za działalność rewolucyjną i zesłany. Po ucieczce z zesłania na emigracji został najbliższym współpracownikiem Lenina, współpracował także z Lwem Trockim. W maju 1917 r. wrócił do Rosji. Na polecenie Lenina przygotowywał dekrety o nacjonalizacji przemysłu. W początkach 1918 roku był przywódcą frakcji lewicowych komunistów. Sprzeciwiał się zawarciu pokoju brzeskiego, uważał, że Rosja – nawet kosztem kolejnych tysięcy ofiar – powinna kontynuować wojnę z krajami kapitalistycznymi. Do niego należy sławny cytat: „Przymus proletariacki we wszystkich swoich formach, poczynając od rozstrzeliwania, a kończąc na obowiązku pracy jest metodą tworzenia komunistycznego człowieka”. Później jednak wsparł wprowadzenie rynkowej gospodarki NEP-u, kierując do chłopów sławne wezwanie „Bogaćcie się!”. W latach 1918–1929 był redaktorem naczelnym „Prawdy”. W latach 1926–1929, po usunięciu Grigorija Zinowiewa był przewodniczącym Prezydium Komitetu Wykonawczego Kominternu.

Po śmierci Lenina członek Biura Politycznego i główny ideolog partii. Był autorem licznych prac filozoficznych i ekonomicznych, wieszczących nieuchronny upadek kapitalizmu, a także tekstu Konstytucji, która weszła w życie w 1936 roku. Popierał Stalina przeciwko Trockiemu, a następnie Zinowjewowi i Lwu Kamieniewowi. W 1928 r. wystąpił przeciwko przymusowej kolektywizacji, proponując ewolucyjne, stopniowe uspółdzielczanie. W efekcie jego poglądy, podzielane przez premiera Aleksieja Rykowa i lidera związków zawodowych Michaiła Tomskiego zostały nazwane „odchyleniem prawicowym”. W listopadzie 1929 r. usunięty z Biura Politycznego. W latach 1929–1932 członek prezydium WSNCh, po jej likwidacji od 1932 członek kolegium komisariatu przemysłu ciężkiego. W latach 1934–1936 redaktor naczelny Izwiestii.

Po rozpoczęciu terroru „wielkiej czystki” we wrześniu 1936 po pokazowym procesie Zinowjewa i Kamieniewa ogłoszono o śledztwie w sprawie jego spiskowej działalności, później śledztwo zawieszono, wobec oporu umiarkowanej frakcji w WKP(b) z Sergo Ordżonikidze na czele wobec eskalacji terroru. Po śmierci Ordżonikidze, 27 lutego 1937 Bucharin został aresztowany przez NKWD w czasie obrad burzliwego plenum KC WKP(b)poświęconego sprawie jego i Aleksieja Rykowa.