Syn neapolitańskiego arystokraty Józefa i Anny, najstarszy z ośmiorga rodzeństwa. Był niezwykle uzdolniony w dziedzinie literatury, malarstwa, architektury i muzyki. Jego kolędy są do dziś popularne we Włoszech. W 1754 roku skomponował najpopularniejszą włoską kolędę Tu scendi dalle stelle (pol. Zstąpiłeś z gwiazd dalekich), o której Giuseppe Verdi powiedział, że bez niej Święta Bożego Narodzenia nie byłyby pamiątką o Bożym Narodzeniu.

Gdy ukończył 16 lat zdobył podwójny doktorat z prawa świeckiego i kościelnego. Stał się cenionym adwokatem. W wyniku uknutej intrygi przegrał prowadzony proces sądowy. Wstąpił do seminarium i w wieku 30 lat został księdzem. Postanowił poświęcić się Bogu i ludziom pracując w najbiedniejszej części Neapolu oraz miasteczku Scala. Szokiem dla Alfonsa była nie tylko nędza materialna i duchowa ludzi tam mieszkających. W rejonie położonym nieopodal Watykanu ludzie nie umieli się modlić i nic nie wiedzieli o Bogu. Zasłynął wtedy jako kaznodzieja, który w prosty i przystępny sposób wykładał prawdy wiary i mówił o Bogu, gromadząc rzesze wiernych. W Neapolu założył pierwsze duszpasterstwo młodzieżowe. W pracy z młodymi ludźmi używał metod współczesnych (komponował piosenki, grał na gitarze).