Syn neapolitańskiego arystokraty Józefa i Anny, najstarszy z ośmiorga rodzeństwa. Był niezwykle uzdolniony w dziedzinie literatury, malarstwa, architektury i muzyki. Jego kolędy są do dziś popularne we Włoszech. W 1754 roku skomponował najpopularniejszą włoską kolędę Tu scendi dalle stelle (pol. Zstąpiłeś z gwiazd dalekich), o której Giuseppe Verdi powiedział, że bez niej Święta Bożego Narodzenia nie byłyby pamiątką o Bożym Narodzeniu.

Gdy ukończył 16 lat zdobył podwójny doktorat z prawa świeckiego i kościelnego. Stał się cenionym adwokatem. W wyniku uknutej intrygi przegrał prowadzony proces sądowy. Wstąpił do seminarium i w wieku 30 lat został księdzem. Postanowił poświęcić się Bogu i ludziom, pracując w najbiedniejszej części Neapolu oraz miasteczku Scala. Szokiem dla Alfonsa była nie tylko nędza materialna i duchowa ludzi tam mieszkających. W rejonie położonym nieopodal Watykanu ludzie nie umieli się modlić i nic nie wiedzieli o Bogu. Zasłynął wtedy jako kaznodzieja, który w prosty i przystępny sposób wykładał prawdy wiary i mówił o Bogu, gromadząc rzesze wiernych. W Neapolu założył pierwsze duszpasterstwo młodzieżowe. W pracy z młodymi ludźmi używał metod współczesnych (komponował piosenki, grał na gitarze).

Widząc ogromną ludzką biedę i panującą ignorancję religijną, założył w 1732 Zgromadzenie Redemptorystów – wspólnotę posłaną do najbardziej opuszczonych i ubogich. Zasługi związane z tą działalnością sprawiły, że w 1762 z rąk papieża Klemensa XIII otrzymał sakrę biskupią, zostając ordynariuszem diecezji Sant’Agata de’ Goti. Aby uprosić błogosławieństwo w posłudze biskupiej, udał się w pierwszą podróż w swoim życiu, pielgrzymując do Loreto. Z młodzieńczym zapałem, mimo swoich 66 lat, rozpoczął pracę w diecezji. Swoją skromnością, przepięknymi kazaniami i troską o ludzi biednych porywał tłumy ludzi oraz przyciągnął do kościoła nowych wiernych. W czasie głodu panującego we Włoszech sprzedał swoje naczynia i sprzęty, kupując za nie chleb dla biednych.

Wyniszczony latami życia w niezdrowym klimacie i latami surowych umartwień (ograniczał pożywienie, nosił włosiennicę, kilka szkaplerzy – dwa z nich wymienia z nazwy: szkaplerz karmelitański i szkaplerz Niepokalanego Poczęcia N. M. P.), złożył rezygnację z kierowania diecezją i zrzekł się godności biskupiej, by następne 13 lat spędzić w wielkich cierpieniach fizycznych i duchowych, które znosił z pokorą i poddaniem się woli Boga.

Zmarł 1 sierpnia 1787 w Pagani koło Neapolu, w otoczeniu kilku swoich współbraci zakonnych – redemptorystów.

Duchowość świętego i jego dzieło Umiłowanie Jezusa Chrystusa w życiu codziennym są obowiązkowo poznawane w seminariach duchownych oraz na studiach teologicznych dla świeckich w Kościele rzymskokatolickim. Jego dorobek i życie poznawane jest także przez kandydatów na kapłanów w kościele mariawickim i starokatolickim.